Welche Arzneimittel erhöhen das Risiko?

Bis zu 20 % der Menschen in Deutschland haben Gallensteine, und jährlich werden mehr als 190.000 Cholezystektomien durchgeführt. Frauen erkranken zwei- bis dreimal häufiger an Gallenblasensteinen als Männer, wobei die Erkrankungsrate mit dem Lebensalter zunimmt. Zudem kann die Einnahme verschiedener Medikamente das Risiko für die Bildung von Gallensteinen erhöhen oder reduzieren.

Gallensteine können aus der Gallenblase in die Gallenwege übertreten oder in diesen direkt entstehen. Die typischen Schmerzen der Choledocholithiasis sind kolikartig. Es kann zudem zur Entzündung der Gallenwege oder der Bauchspeicheldrüse kommen. Charakteristisch für eine Cholangitis ist die Charcot-Trias (Fieber mit Schüttelfrost, Ikterus und Koliken). Gallensteine sind zudem die häufigste Ursache für eine Pankreatitis. Die überwiegende Steinart, etwa 90 %, sind Cholesterolsteine, die infolge einer vermehrten Cholesterolsekretion der Leber in einer hypomotilen Gallenblase entstehen. Die überhöhte Cholesterolsekretion hängt oft mit hochkalorischer und kohlenhydratreicher Ernährung, Bewegungsmangel sowie genetischen Risikofaktoren, wie einer Genvariante des hepatischen Cholesteroltransporters ABCG5/G8, zusammen. Bewegung, ballaststoffreiche Ernährung, Gewichtsreduktion bei Adipositas und die Gabe von Ursodesoxycholsäure (UDCA) können verhindern, dass Gallensteine entstehen. Ursodesoxycholsäure kann prinzipiell auch Gallensteine auflösen. Einige Patient:innen sprechen jedoch unvollständig oder gar nicht auf die UDCA-Therapie an. Bei primär sklerosierender Cholangitis verbessert die UDCA-Therapie das Überleben nicht und Empfehlungen für die Verwendung bleiben umstritten. Obwohl Statine die biliäre Cholesterolsekretion senken können und damit als Begleitmedikation infrage kommen, hat sich ihr Einsatz zur Prävention und Therapie von Cholesterolsteinen nicht etabliert. Ballaststoffreiche Kost verkürzt die intestinale Transitzeit und reduziert die Bildung der lithogenen Desoxycholsäure im Darm. In höherem Lebensalter sowie bei Menschen in Afrika und Asien liegen häufig schwarze Pigmentsteine vor. Zugrunde liegt eine starke Bilirubinsekretion, die durch eine Überproduktion, zum Beispiel bei Hämolyse, entstehen kann. Braune Pigmentsteine bilden sich bei Rückstau und bakterieller Besiedlung der Gallengänge. Dem kann auch ein Befall der Gallengänge mit Parasiten zugrunde liegen [1, 2 und 3].

Arzneimittelinduzierte Cholelithiasis kann auf zwei Hauptmechanismen beruhen: Der erste ist die Ausfällung des Arzneimittels selbst in der Galle, was zur Entwicklung eines Gallensteins führt, der aus dem Medikament und einigen anderen Gallenkomponenten besteht. Dies wurde beispielsweise bei Ceftriaxon berichtet. Der zweite Mechanismus ist die erhöhte Produktion einer Gallensteinkomponente wie Cholesterin oder Bilirubin, die durch das Medikament induziert werden kann. Zum Beispiel kann Clofibrat die Cholesterin-Gallensekretion erhöhen und die Dapson-Therapie kann Hämolyse induzieren, was zu gesteigerter Bilirubinproduktion führt. Für Dapson (Diaminodiphenylsulfon) ist jedoch keine vermehrte Gallensteinbildung belegt [4].

Antipsychotika

Die Verwendung hoher Dosen von Antipsychotika, Antiparkinsonmitteln und Benzodiazepinen erhöht nach einer Studie aus Japan mit 45 Patient:innen mit Gallensteinen und 36 Patient:innen in der Kontrollgruppe das Risiko eines Gallenstein-induzierten akuten Abdomens [5].

Lipidsenker

In Vidauban in Südfrankreich wurden in den 90er-Jahren 1.754 Probanden (1.027 Frauen und 727 Männer) per Zufall ausgewählt, um festzustellen, ob Fibratderivate und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, die die Homöostase von Cholesterin modifizieren, als hypolipidämische Medikamente Risikofaktoren für Cholelithiasis sind oder umgekehrt protektive Wirkstoffe darstellen. Sowohl die klinische Datenerhebung als auch die Sonographie der Gallenblase wurden doppelblind durchgeführt. Fibratderivate waren Fenofibrat (80 %), Bezafibrat (15 %) und Ciprofibrat (5 %), HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren waren Simvastatin (36 %) und Pravastatin (64 %). Insgesamt nahmen 12,8 % der StudienteilnehmerFibrate und 4,7 % Statine ein. Ergebnis: Die Häufigkeit von Gallensteinerkrankungen bei mit Fibratderivaten behandelten Personen betrug 25,4 %, bei mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren behandelten Personen 18,4 % und bei Proband:innen, die keines dieser Mittel erhalten hatten, 14 %. Demnach betrug das relative Risiko unter Fibrattherapie für Lithiasis 1,7 (P = 0,04). Für Statine war der Unterschied in den behandlungsgruppen zu gering, um hieraus ein Risiko abzuleiten [6]. Generell reduzieren Statine die Cholesterinsynthese in der Leber und somit auch den Cholesteringehalt der Gallenflüssigkeit. 80–90 % der Gallenblasensteine bestehen überwiegend aus Cholesterin, das in der Gallenflüssigkeit auskristallisieren kann. Der Zusammenhang zwischen Gallenblasenoperationen und vorausgegangener Therapie mit Statinen wurde von Bodmer und Kollegen anhand der britischen "General Practice Research Database" untersucht. Diesem Register ließen sich die Diagnosen von Gallensteinen, die Anzahl der Cholezystektomien und die Menge der Verordnungen lipidsenkender Arzneimittel entnehmen. 27.035 Patient:innen mit Gallenblasenoperation wurden 106.531 vergleichbare Personen ohne Op. als Kontrollen gegenübergestellt. 2.396 Patientenund 8.868 Kontrollen hatten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren eingenommen. Ergebnis: Nach bis zu vier Verordnungen war das Risiko nahezu unverändert. Nach fünf bis neunzehn Verordnungen war es signifikant reduziert: OR: 0,85 (95% KI: 0,77 bis 0,93), nach mehr als zwanzig Verordnungen noch deutlicher: OR: 0,64 (95% KI: 0,5 bis 0,7). In diesen Gruppen war der Effekt bei Frauen ausgeprägter als bei Männern. Die Risikoreduktion betraf alle analysierten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Atorvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin und Simvastatin) und war bei höherer Langzeitdosierung stärker als bei geringeren Dosen. [7]

Östrogene

Ob Östrogene die Bildung von Gallensteinen fördern, wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien, die an 40 klinischen Zentren in den USA durchgeführt wurden, untersucht. Die Kohorte bestand aus 22.579 Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren ohne vorherige Cholezystektomie. Beide Studien zeigten ein erhöhtes Risiko für Gallenblasenerkrankungen in den Verumgruppen, insbesondere für Cholelithiasis war das Ergebnis signifikant: für konjugierte Östrogene: HR: 1,86 (95% KI: 1,48 bis 2,35) und für die Kombination aus Östrogen plus Gestagen: HR: 1,68 (95% KI, 1,34 bis 2,11) [8]. Ein ähnliches Ergebnis kam aus Großbritannien über 13.433 Frauen im Alter von 45 bis 74 Jahren, die an der EPIC-Norfolk-Studie (European Prospective Investigation Into Cancer) teilnahmen. Die Verwendung von Hormonersatztherapie (HRT) wurde in Korrelation mit der Entwicklung symptomatischer Gallensteine untersucht. Frauen, die jemals HRT nahmen, hatten ein Risiko von 1,94 (95% KI: 1,17 bis 3,22) im Vergleich zu Frauen, die noch nie HRT verwendet hatten [9].Über eine Auswertung der Million Women Study (1.001.391 Frauen im Durchschnittsalter 56 Jahre, die beim National Health Service (NHS) in England und Schottland registriert sind), konnte gezeigt werden, dass die Risiken bei transdermaler Therapie generell für Gallenblasenerkrankungen niedriger sind als bei oraler Therapie: RR: 1,17 (95% KI: 1,10 bis 1,24) gegenüber 1,74 (95% KI: 1,68 bis 1,80) [10].

Somatostatin

Somatostatin ist ein Peptidhormon, das vor allem vom Pankreas während der Verdauung ausgeschüttet wird und die Bildung des Wachstumshormons Somatropin in der Hypophyse hemmt. Die Analoga Octreotid, Lanreotid und Pasireotid werden vor allem bei endokrin aktiven Tumoren des Gastrointestinaltraktes und bei Akromegalie eingesetzt. Die Ergebnisse von Ahrend und Kollegen aus den 90er-Jahren zeigten, dass Octreotid bei Präriehunden die Zusammensetzung der Lebergalle verändert, eine Gallenblasenstauung verursacht und die Gallenblasen-, Gallenkalzium-, Bilirubin-, Protein-, Lipid- und Wasserstoffionenkonzentrationen erhöht. Sie schlussfolgern, dass Octreotid Veränderungen in der Zusammensetzung der Gallenblasengalle verursacht, die die Wahrscheinlichkeit von Cholesterin- und Kalzium-Bilirubinat-Fällungen erhöhen [11]. Bei allen Somatostatinanaloga wird Cholelithiasis als sehr häufige (> 10 %) unerwünschte Wirkung angegeben. Dies bedarf somit keiner näheren statistischen Betrachtung. Die Arbeit von Sim und Kollegen mit 132 Akromegaliepatientenfindet dementsprechend eine Inzidenz unter der Behandlung mit Octreotid oder Lanreotid bei 13 % der Patienten, davon waren 83 % weiblichen Geschlechts [12]. Eine Multicenterstudie aus den USA, die den Zeitraum von 20 Jahren einschloss und die Daten von 272 Frauen mit Akromegalie betrachtete, kam auf 17,6 % unerwünschte Gallensteine bei Patientinnen unter Somatostatinanalogatherapie. Interessanterweise führte die Behandlung mit Ursodesoxicholsäure bei 39 % der Patieninnen nach drei bis achtundvierzig Monaten zu deren Auflösung [13].

HIV-Medikamente

In Taiwan überprüften Lin und Kollegen retrospektiv die Krankenakten von 910 HIV-positiven Patient:innen, die sich zwischen Januar 2004 und Januar 2015 einer routinemäßigen Bauchsonographie unterzogen hatten. Die Patient:innenwaren überwiegend männlich (96,9 %) mit einem Durchschnittsalter von 42,2 Jahren und einem mittleren Body-Mass-Index von 22,9 kg/m2. Von diesen bekamen 85,8 % eine antiretrovirale Therapie. Diese Therapie bestand aus nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (49,3 %), Atazanavir alleine (34,4 %), Ritonavir plus Lopinavir (20,4 %) und Ritonavir plus Atazanavir (5,5 %). Die Gesamtprävalenz von Cholelithiasis betrug 12,5 %. Unter 680 antiretroviral behandelten Patientenmit Ausgangs- und Follow-up-Sonographie betrug die rohe Inzidenz von Cholelithiasis 4,3 %. In der multivariaten Analyse betrug das Chancenverhältnis für inzidentelle Cholelithiasis in der Gruppe mit Ritonavir plus Atazanavir (Therapiedauer > 2 Jahre) als adjustierte Odds Ratio 6,29 (95% KI: 1,12 bis 35,16) und für höheres Alter AOR 1,04 (95% KI: 1,00 bis 1,09). Der positive Zusammenhang zwischen der Dauer der Exposition in der Gruppe Ritonavir plus Atazanavir und der Cholelithiasis wurde ebenfalls gefunden: AOR, pro Jahres-Exposition: 1,49 (95% KI: 1,05 bis 2,10) [14]. Die Fachinformation führt Gallensteine unter Atazanavir als gelegentliche unerwünschte Wirkung (0,1 bis 1%) [15].

Antibiotika

In eine Studie aus dem Iran über Ceftriaxon, einem Cephalosporin der 3. Generation, wurden 84 Patienten eingeschlossen, darunter 49 (58,3 %) Frauen und 35 (41,7%) Männer. Die sonographische Untersuchung nach der Therapie mit Ceftriaxon zeigte Gallensteine bei sechs (8,8 %) Patienten. Der Vergleich der Gruppen mit oder ohne Gallensteine zeigte keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf BMI, Dosierung des Arzneimittels und Dauer der Behandlung. Es gab aber einen signifikanten Unterschied zwischen Gallenstein und Alter (P=0,03) [16]. Die Bildung von Gallensteinen unter der Therapie mit Ceftriaxon ist auch bei Kindern vielfach beschrieben. In einer Studie aus den USA wurden 70 junge Patient:innen betrachtet. 39 (55,7%) waren Mädchen. Das Durchschnittsalter der Patientenbetrug 9,3±5,29 (0,3–18) Jahre. In 50 % der Fälle wurde kein Risikofaktor für die Steinbildung festgestellt, während in 17,1 % der Fälle eine Familienanamnese von Gallensteinen vorhanden war. Die Anwendung von Ceftriaxon war in 8,6 % mit Gallensteinfällen verbunden, Fettleibigkeit in 5,7 %. Die Wahrscheinlichkeit der Auflösung von Steinen war 3,6-mal höher bei Patientenmit Steingrößen bis zu 5 mm: Odds Ratio (OR): 3,65 (P=0,020), 3,9-mal höher bei Patienten unter 2 Jahren: OR: 3,92 (P=0,021) und 13,9-mal höher bei Patienten mit einem einzigen Stein: OR: 13,97 (P=0,003) [17].

Gewichtsreduktion

Eine Gewichtsabnahme erhöht das Risiko von Gallensteinen, vor allem wenn sie rasch erfolgt. In Diätstudien kam es bei 10 bis 25 % der Patient:innen zu Gallensteinen. Nach bariatrischen Operationen wurde die Komplikation bei bis zu 35 % der Patienten beobachtet. Die Gewichtsreduktion ist zwar bei der Behandlung mit GLP-1-Agonisten geringer, aber bei einer hohen Dosierung können die Patientenmehr als 10 % an Gewicht verlieren. Hinzu kommt, dass Glucagon-likePeptide und seine Agonisten die Freisetzung von Cholecystokinin hemmen, was die Entleerung der Gallenblase verzögert [18]. Huabing Zhang und Kollegen von der chinesischen Akademie der Wissenschaften in Peking analysierten die Ergebnisse von 76 randomisierten Studien zu verschiedenen GLP-1-Agonisten, an denen insgesamt 103.371 Patienten teilnahmen. Darunter waren 13 Studien mit 11.281 Teilnehmern, bei denen GLP-1-Agonisten zur Gewichtsreduktion eingesetzt wurden. Das mittlere Alter der Patientenbetrug 57,8 Jahre, der Frauenanteil 40,5 % (41.868). Die GLP-1-Rezeptoragonistbehandlung war mit einem erhöhten Risiko für Gallenblasen- oder Gallenerkrankungen verbunden: RR: 1,37 (95% KI: 1,23 bis 1,52), insbesondere war das Risiko für Cholelithiasis erhöht: RR: 1,27 (95% KI: 1,10 bis 1,47). Die Verwendung von GLP-1-Agonisten war in Studien zur Gewichtsreduktion noch stärker mit dem Risiko für Gallenblasen- oder Gallenerkrankungen assoziiert: RR: 2,29 (95% KI: 1,64 bis 3,18). Des Weiteren war die Verwendung von GLP-1-Agonisten bei höheren Dosen auch mit einem höheren Risiko für Gallenblasen- oder Gallenwegeerkrankungen sowie mit längerer Therapiedauer verbunden. [19] Eine Auswertung desselben Teams, im British Medical Journal (BMJ) veröffentlicht, bei der insgesamt 82 randomisierte kontrollierte Studien mit 104.833 Teilnehmernin eine paarweise Metaanalyse eingeschlossen wurden, zeigte, dass im Vergleich zu Placebo- oder Nicht-Inkretin-Medikamenten Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitoren ebenso signifikant mit einem erhöhten Risiko für die Kombination von Gallenblasen- oder Gallenerkrankungen assoziiert waren (Odds Ratio: 1,22 (95% KI: 1,04 bis 1,43)). Aber das Risiko einer Cholelithiasis war unter DPP4-Hemmern nicht erhöht [20]. Die Fachinformationen von Semaglutid und Liraglutid führen Cholelithiasis als häufige (1 – 10 %) unerwünschte Wirkung auf [21].

Erschienen in: doctors|today, 2023; 3 (7) Seite 10-13