Wirkung auf das Immunsystem beachten!

Eine Standardtherapie bei Opioiden gab es vor über 20 Jahren. Durch die kontinuierliche wissenschaftliche Forschung konnten mittlerweile aber viele Mechanismen geklärt werden, die maßgeblich zu einer differenzierten Anwendung von Opioiden führten. Insbesondere der Aspekt einer immunsuppressiven Wirkung von Opioiden sollte beachtet werden.

Die verschiedenen Rezeptoren, an denen Opioide anbinden, und deren Bedeutung wurden untersucht [1], es wurde festgestellt, dass Opioide Schmerzen lindern können, aber auch selbst Schmerzen steigern können (Opioid-induzierte Hyperalgesie) [2]. Auch die antiandrogene Wirkung von Opioiden wurde detektiert (OPIAD) [3]. Opioide binden aber nicht nur an Opioidrezeptoren, einige auch an Rezeptoren, die die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin beeinflussen [4, 5]. Wieder andere binden an µ-Rezeptoren und NMDA-Rezeptoren [6]. Auch die Immunsuppression des Körpers kann durch Opioide verändert werden [7]. Darüber hinaus beeinflusst die Pharmakokinetik der Opioide deren Wirkung auf den Organismus, entscheidend ist hier, ob das Opioid renal ausgeschieden oder nur über die Leber abgebaut und eliminiert wird [8]. Ebenso ist die Pharmakodynamik des Arzneimittels von großer Bedeutung. Da wir in der Schmerztherapie fast ausschließlich retardierte Opioide verwenden, ist hier die Halbwertsdauer (HWD) als In-vivo-Kriterium für die Qualität von Retardformulierungen bedeutsam [9]. Die HWD ist definiert als die Zeitdauer, in der die Plasmakonzentration über der Hälfte der maximalen Konzentration (≥ 50 % Cmax) liegt. Die Halbwertsdauer darf nicht mit der Eliminationshalbwertszeit verwechselt werden. Die Retardierung von Opioiden soll primär die analgetische Wirkdauer verlängern und dadurch die Einnahmefrequenz verringern und somit die Compliance verbessern. Zusätzlich soll die verzögerte Freisetzung durch Verringerung der Fluktuationen, etwa von hohen Plasmakonzentrationen, die Rate von unerwünschten Wirkungen senken. Die Halbwertsdauer ist ein Kriterium für die Güte der betreffenden Retardformulierung hinsichtlich der Dauer der Wirkstofffreisetzung.

All dieses muss bei der Anwendung von Opioiden differenziert und bedacht werden, sodass wir heute von einer individuellen personifizierten Opioid-therapie sprechen.

So entwickeln viele Schmerztherapeut:innen eigene Bewertungsschemata, nach denen sie vorgehen, z. B. gute Steuerbarkeit durch verminderte Plasmaeiweißbindung, Beeinflussung der Immunsuppression, Abbau durch die Leber oder die Nieren, Wirksamkeit bei neuropathischen Schmerzen, Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit [10], Beurteilung der Verträglichkeit.

Für mich spielt die Suppression des Immunsystems eine große Rolle, da ich nicht möchte, dass meine Patient:innen neben ihren schweren Schmerzen noch zusätzlich eine Infektion erleiden. Dies gilt insbesondere für ältere Patient:innen, Tumorpatient:innen und Patiente:innen mit sehr hohem Leidensdruck. Opioide, die eine Immunsuppression bewirken, setze ich bei Patient:innen mit einer Autoimmunkrankheit, wie z. B. bei der rheumatoiden Arthritis, ein (vgl. Tabelle 1 und 2).

Wir wissen heute, dass Opioid-Rezeptoren an der Funktion von Immunzellen beteiligt sind [11]. Opioid-Rezeptoren wurden auf der Oberfläche von unterschiedlichen Immunzellen gefunden. Opioide modellieren die Antworten der angeborenen und der erworbenen Immunabwehr. Zwei Mechanismen der Opioidwirkung sind daran beteiligt. Der erste Mechanismus besteht in einer direkten Wirkung der Opiate auf die Opioidrezeptoren der Immunzellen, der zweite Mechanismus wird über das Nervensystem vermittelt; das heißt, die Opioide nehmen Einfluss auf das zentrale Nervensystem und die HPA (Hypothalamus-Hypophysen- Nebennierenrinden-Achse) [12].

Lymphozyten und mononukleäre Phagozytose weisen klassische µ, κ- und δ- Bindungsstellen auf, die eine Signalerweiterung auslösen. Durch die Bindung an die Rezeptoren induzieren Opioide eine Reaktion in den Immunzellen [13, 14], wie z. B. die Einleitung apoptotischer Prozesse, die zum Zelluntergang führen. Daneben soll es auch atypische µ3-Bindungsstellen an Lymphozyten, Astrozyten, Mikroglia und Endothelzellen geben.

Diese natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) reagieren sehr empfindlich auf Morphin, indem die Aktivität der NK-Zellen in vivo bei der Ratte, der Maus, dem Affen und dem Menschen herunterreguliert wird. Auch liegen Beweise vor, dass Morphin zu einer Veränderung der T-Zellfunktion führt, wobei unabhängig von der induzierten Aktivität (CD-Aktivierung, antigenspezifische Reize, polyklonale Mitoseaktivität) die Reaktionen der T-Lymphozyten sich sowohl nach akuter als auch nach chronischer Morphineinnahme verringerten. Morphin induziert auch eine Aktivitätsabnahme der meisten Zytokine wie z. B. Interleukin 2 und y-Interferon über eine Beeinträchtigung der Genexpression. Morphin aktiviert die Steroidfreisetzung und führt dadurch zu einer Immunsuppression analog zu einer chronischen Stresseinwirkung. Zusätzlich steigert Morphin im Tiermodell auch die Pathogenität von Virusinfektionen. Es induzierte viralbedingte Erkrankungen wie die Leukämie, Sarkom und Herpes simplex [15].

Aus all diesen Erkenntnissen kann abgeleitet werden, dass der Wirtsorganismus durch die Einnahme von Morphin gegen eine Reihe von Infektionserregern geschwächt wird.

Morphin wirkt auf das Immunsystem durch:

• Unterdrückung der zytotoxischen Aktivität von natürlichen Killerzellen
• Förderung des Wachstums von implantierten Tumoren
• Unterdrückung der Lymphozytenantwort auf mitogene Stimulation
• Thymusatrophie
• Abnahme der Zahl der T-Lymphozyten
• Abnahme der T-Zellen-Funktion
• Hemmung der Antikörperproduktion
• Hemmung der B-Zellaktivität
• Abnahme der Interferonspiegel
• Kortisolfreisetzung

Eine Opioid-induzierte Immundeprimierung ist insbesondere dann von Bedeutung, wenn schon eine Belastung des Immunsystems vorliegt, wie z. B. bei HIV-Patient:innen oder bei Patien:innenn in der perioperativen Phase, weil hier die Angst und der chirurgische Eingriff per se schon das Immunsystem belasten, sodass der zusätzliche Einsatz von Morphin die immunologische Antwort noch weiter schwächt. In einer solchen Situation ist naturgemäß ein Opioid von Vorteil, das keine immunsuppressive Wirkung aufweist.

Weit wichtiger ist jedoch die Frage, ob die Opioid-induzierte Immundeprimierung negative Folgen auf eine Krebserkrankung hat. Tierstudien hierzu haben deutlich machen können, dass die Verabreichung von Morphin oder Fentanyl die metastatische Verbreitung eines Tumors begünstigt.

Experimentelle Untersuchungen zu Fentanyl zeigen eine Immunsuppression in der Therapie. Es wurden die Aktivität der NK-Zellen, die Zytokinproduktion und die Syntheserate von T-Zellen unter akuter Fentanylgabe nur geringgradig vermindert. Lag jedoch eine Dauergabe vor, so war eine deutliche Beeinträchtigung der zellulären Immunkompetenz nachweisbar [16].

Unterschiede zwischen den Opioiden

Es ist auffällig, dass nicht alle Opioide im gleichen Maße immunsuppressive Eigenschaften besitzen. Untersuchungen zu Struktur-Aktivitäts-Beziehungen verschiedener Opioide auf eine mögliche Immunsuppression haben zwar keine eindeutigen Ergebnisse geliefert, jedoch konnte schlüssig demonstriert werden, dass Veränderungen der funktionellen Gruppe in der 6er-Position des Opioidgrundgerüstes Einfluss auf eine immunsuppressive Wirkung haben. Nach Ersatz der bei Morphin vorliegenden OH-Gruppe durch eine Sauerstoff-Doppelbindung, wie sie z.B. bei Oxycodon und Hydromorphon vorliegt, oder durch Einführung einer Methylgruppe, wie beim Buprenorphin, kommt es zu einer Verringerung der immunsuppressiven Wirkung.

Buprenorphin

Das halbsynthetische Buprenorphin zeigt in experimentellen Untersuchungen eine fehlende Immunsuppression im Vergleich zu Fentanyl. Die akute und die chronische Gabe von Buprenorphin und Fentanyl führten bei der Maus für beide Pharmaka zu unterschiedlichen Ergebnissen.

Bei Betrachtung der bekannten Daten ist zu berücksichtigen, dass Buprenorphin antagonistische Wirkqualitäten am κ-Rezeptor besitzt und dass eine κ-antagonistische Wirkung mit einer Immunsuppression in Verbindung gebracht wird. Der endogene κ-Rezeptoragonist ist verantwortlich für ein Ansteigen der Hyperalgesie und zeigt eine antinozizeptive Toleranz.

Da Buprenorphin neben einem partiellen selektiven µ-Rezeptoragonist auch ein Agonist am Opioid Receptor-like-1-Receptor (QRL-1) sowie ein Antagonist am κ- und am δ-Rezeptor ist, ist festzustellen, dass die κ-Rezeptorantagonisierung zur Vermeidung der Hyperalgesie führt.

Buprenorphin verursachtaußerdem eine Natriumkanalblockade. Es konnte gezeigt werden, dass Buprenorphin eine differenzierte Blockade des Natrium V 1,7 (TTXs) und des Na V 1,8 (TTXr) macht. So wirkt Buprenorphin wie ein potenter Natriumkanalblocker und interagiert mit der Lokalanästhetikum-Bindungsstelle. Prof. Dr. W. Koppert, Hannover, konnte weiter zeigen, dass in einem humanen Schmerzmodell für Buprenorphin eine langanhaltende antihyperanalgetische Wirkung nachgewiesen wurde, die bei anderen selektiven µ-Opioidrezeptoragonisten fehlt [17].

Hydromorphon/Oxycodon

1920 wurde in Deutschland ein reiner Opioid-Agonist synthetisiert, der seit 1926 klinisch genutzt wird. Das Hydromorphon hat eine niedrige Plasmaeiweißbindung mit 8%, der Abbau über Glucuronidierung ist CYP-neutral und weist ein minimales Interaktionspotenzial für Kombinierbarkeit auf. Hydromorphon hat keine therapeutisch aktiven Metabolite, ist MG 6-frei und ist auch bei eingeschränkter Nierenfunktion nutzbar. Hydromorphon und Oxycodon zeigen im Tiermodell bei nachweisbarem antinozizeptivem Effekt keine immunsuppressive Wirkung [18].

Das D,L-Methadon bindet an µ-Rezeptoren und an NMDA-Rezeptoren. D-Methadon kann über die Bindung an N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptoren die Herunterregulierung der µ-Opioid-Rezeptoren verhindern und wirkt somit einer Toleranzentwicklung entgegen [19].

Tapentadol

Tapentadol beeinflusst anders als Tramadol nicht die immunologischen Parameter [20]. Die immunbeeinflussende Aktivität von Tramadol beruht hauptsächlich auf seinem serotonergem Mechanismus.

Vor Beginn einer Langzeittherapie mit Opioiden ist immer die psychische und somatische Komorbidität abzuklären. Bei Hinweisen auf Angststörungen, Depressionen, Persönlichkeitsstörungen, somatoforme Störungen und bei Abhängigkeit/Missbrauch von psychotropen Substanzen ist eine Opioidtherapie in ein interdisziplinäres Behandlungskonzept einzubetten, sodass die Komorbidität berücksichtigt wird [21]. Für die Langzeitanwendung sind grundsätzlich Opioide mit einer retardierten Galenik oder einer langen Wirkdauer zu bevorzugen und entsprechend der pharmakologischen Wirkungsdauer des verwendeten Opioids nach einem festen Zeitschema einzusetzen. Bei der Therapie ist es wichtig, nicht in die Situation eines end-of-dose-failure zu kommen. Die Patient:in sollte rund um die Uhr eine ausreichende Analgesie haben.

Wenn man zweifelt, ob man überhaupt Opioide einsetzen soll, so gibt es mit der D. I. R. E.-Skala ein Tool, das uns hilft zu entscheiden, welche Patient:innen mit nicht tumorbedingten Schmerzen mit Opioiden behandelt werden soll oder nicht (Abb. 1). Die D. I. R. E.-Skala verwendet Diagnosen, insuffizientes Therapieansprechen, Risiken, Erfolg der Behandlung. Dieses Tool wurde 2005 von Miles Belgrade erstmals publiziert, 2015 erfolgte dann die deutsche Übersetzung durch Dirk K. Wolter mit Genehmigung von Miles Belgrade.

In der D. I. R. E.-Skala werden zugrunde liegende Diagnosen, Risiken und andere Schmerzparameter mit Punkten bewertet. Ab 14 von 21 Punkten ist die Patient:in für eine längerfristige Opioidtherapie geeignet. Grundsätzlich sollten wir beachten, dass nur Retardgaleniken angewendet werden, um ein Suchtpotenzial zu minimieren. Bedarfsmedikationen sind zu vermeiden. Es gilt, nicht medikamentöse Maßnahmen voll auszuschöpfen, denn Opioide sollten nicht die alleinige Therapie sein. Mit diesem Tool ist es uns aber möglich, eine fehlerhafte Opioidanwendung zu minimieren und so auch Missbrauch und Abhängigkeitsentwicklungen zu vermeiden [22].

Erschienen in: doctors|today, 2023; 3 (8) Seite 14-18